1. 眼內黑色素瘤概述
眼內黑色素瘤，或稱之脈絡膜/葡萄膜黑色素瘤，是一種相對罕見的眼部惡性腫瘤，主要影響高加索人群，但仍是成人最常見的原發性眼內腫瘤。其年齡調整發病率約為每百萬人 5.1 例，在亞洲人群中發病率顯著較低，約為每百萬人 0.2-0.64 例。以台灣來說，一年大約僅新增5-15位病患，是長期被忽視的孤兒疾病。
發病率和種族差異：眼內黑色素瘤的發病率在白人中高於亞洲人。 （Manchegowda et al., 2021）在美國，白人非西班牙裔的發病率約為每百萬人 6 例，而亞洲人為每百萬人 0.38 例，黑人為每百萬人 0.31 例。（Chan et al., 2024）
年齡與性別：眼內黑色素瘤瘤多見於老年人群，發病率在 70 歲達到高峰。（Kaliki & Shields, 2017）然而，亞洲患者的發病年齡較年輕，平均年齡在 42.9-54 歲之間，比白人患者（平均 58 歲）早 10-20 年。（Manchegowda et al., 2021; Kaliki & Shields, 2017）
腫瘤位置： 最常見的原發部位是脈絡膜（85-90%），其次是睫狀體（5-8%）和虹膜（3-5%）。（Chan et al., 2024; Kaliki & Shields, 2017）
2. 預防因素與風險因素
皮膚以及眼睛顏色：淺色皮膚、淺色眼睛和不易曬黑的人群風險較高。（Kaliki & Shields, 2017）
色素沉著症：眼部或眼周色素沉著症（oculodermal melanocytosis）是重要的風險因素，白人患者發展為葡萄膜黑色素瘤的終生風險約為 1/400。（Kaliki & Shields, 2017）
眼部痣：皮膚痣、虹膜痣和脈絡膜痣也與葡萄膜黑色素瘤相關，其中脈絡膜痣惡性轉化的年發生率估計為 1/8845。（Kaliki & Shields, 2017）
基因突變： BAP1抑癌基因的突變會增加罹患葡萄膜黑色素瘤及其他癌症的風險。此類患者的腫瘤通常較大且睫狀體侵犯率較高。（Kaliki & Shields, 2017）
環境因素： 紫外線暴露與葡萄膜黑色素瘤的發生之間關係尚無定論，但一些研究提示藍光暴露可能與其腫瘤發生和進展有關。（Kaliki & Shields, 2017）
3. 診斷與臨床表現
葡萄膜黑色素瘤的診斷主要依賴於臨床檢查，輔以影像學檢查如超音波、眼底螢光血管攝影、光學斷層掃描等進行確認、記錄和預後評估。鑑別診斷非常仰賴醫師的經驗，才能與其他腫瘤區分。
症狀： 常見症狀包括持續性閃光、飛蚊症、視野缺損或視力下降。部分患者可能出現繼發性青光眼、葡萄膜炎、白內障或玻璃體出血。約 20-25% 的患者無症狀，腫瘤在常規眼底檢查時偶然發現。（Manchegowda et al., 2021）
表現： 腫瘤通常表現為典型的病灶，但有時可能表現為視網膜剝離、急性青光眼、葡萄膜炎、白內障或玻璃體出血。亞洲研究顯示腫瘤形態與白人患者相似。（Manchegowda et al., 2021）
腫瘤大小： 中等大小的腫瘤最為常見，其次是大型腫瘤。亞洲患者的平均基底直徑通常大於白人患者。（Manchegowda et al., 2021）
組織病理學： 印度和中國的研究顯示，紡錘細胞型腫瘤的發生率高於混合細胞型腫瘤。（Manchegowda et al., 2021）
分子基因變型： 通過基因表達和染色體變異分析，葡萄膜黑色素瘤可分為預後較好的 Class 1 腫瘤（Disomy 3）和高轉移風險的 Class 2 腫瘤（Monosomy 3）。（Manchegowda et al., 2021; Kaliki & Shields, 2017）
4. 治療方式
葡萄膜黑色素瘤的治療方案取決於腫瘤位置、大小、範圍、視力狀況和全身情況。主要治療方式包括眼球摘除、局部腫瘤術、放射治療。
眼球摘除術（Enucleation）： 傳統的治療方式，適用於大型腫瘤、視力預後差或已經有眼球擴散的病例。
金幣近接放射治療（Plaque Brachytherapy）：
目前為最常用的眼腫瘤治療方法之一，適用於中形或小型脈絡膜黑色素瘤。通常使用碘-125（I-125）或釕-106（Ru-106）。（Kaliki & Shields, 2017）
對於大型腫瘤（厚度超過 8mm），近接治療效果較差，因為射線衰減快，腫瘤頂部可能劑量不足，且鞏膜和脈絡膜會接收高劑量，增加鞏膜壞死風險。（Chan et al., 2024）
質子治療（Proton Beam Therapy）：
質子治療因其布拉格峰效應（Bragg peak）能精確遞送高劑量到腫瘤，同時最大程度保護周圍健康組織（如視網膜和視神經）。這對於“厚度超過 8 毫米的大型葡萄膜黑色素瘤”以及“靠近視神經或眼外肌附著點的腫瘤”特別有利，這些腫瘤較不適用於近接治療。（Chan et al., 2024）
質子治療在葡萄膜黑色素瘤中實現了卓越且持久的局部控制（>90%）和高眼球保留率（約 80%），但因使用質子治療的腫瘤一般較大，其長期平均視力較差，超過 80% 的患者在 10 年後視力低於 20/200。（Chan et al., 2024）
林口長庚醫院的經驗： 自 2018 年起進行率先無侵入（無植入標記物）的情況下進行質子治療。我們並結合熱塑性面罩和眼球固定裝置，在每次質子治療前都會進行 CT 或 X 光檢查以確保定位準確。經過超過兩年（範圍：15-46 個月）的追蹤，所有 11 名患者都實現了成功的局部腫瘤控制。”（Chou et al, 2023）。目前使用此方式，林口長庚已經治療近30位眼腫瘤病患。目前持續追蹤中。
放射治療副作用： 可能包括放射性視網膜病變、視神經病變和新生血管性青光眼。新生血管性青光眼是主要併發症，可能導致眼球摘除。（Chan et al., 2024）腫瘤越大，發生放射治療副作用機率越高。
局部腫瘤切除術： 包括眼外切除術（exoresection）和眼內切除術（endoresection）。儘管部分研究顯示了良好的手術效果，但腫瘤局部切除若沒有合併放射治療，有極高的機會造成腫瘤傳播以及擴散的風險，目前已經極少做為第一線的治療。
放射治療/質子治療合併局部腫瘤切除術：針對較大型的腫瘤，若要降低放射治療的副作用，並且避免腫瘤擴散的風險，最佳的治療方式為合併放射治療/質子治療以及局部腫瘤切除術，有機會達到腫瘤控制以及眼球保留的機會。
患者生活品質： 質子治療通常不需要住院，整個療程可在 1-2 週內完成。
其他放射治療： 包括立體定向光子束放射治療（如射波刀、伽瑪刀或直線加速器），其腫瘤控制、視力預後和全身預後與質子治療相當。（Kaliki & Shields, 2017）
早期治療需求： 早期檢測和早期治療對於葡萄膜黑色素瘤的長期生存預後至關重要。（Kaliki & Shields, 2017）腫瘤越小，預後越好。
5. 預後因素與轉移
葡萄膜黑色素瘤的預後與多種因素相關，且具有高度轉移傾向，肝臟是最常見的轉移部位（89%）。
臨床特徵： 年齡增長、男性、較大的腫瘤直徑和厚度、睫狀體侵犯、瀰漫性生長模式、伴隨眼部/眼部皮膚色素沉著和眼外擴散，以及晚期 AJCC腫瘤分期均預示較差預後。（Kaliki & Shields, 2017）
組織病理學特徵： 上皮樣細胞類型、高有絲分裂活性、核仁平均直徑大、微血管密度高、存在微血管環等均與不良預後相關。（Kaliki & Shields, 2017）
細胞遺傳學特徵： 染色體 1、3、6 和 8 的畸變與生存率相關。其中，單體 3（monosomy 3）表明高風險黑色素瘤，轉移風險增加。染色體 8q 增益通常與單體 3 並存，與不良預後密切相關。（Kaliki & Shields, 2017）
轉錄組學特徵： 基因表達檢測（GEP）可將腫瘤分為 Class 1（低風險，通常為 Disomy 3）和 Class 2（高風險，通常為 Monosomy 3），有助於預測預後。（Kaliki & Shields, 2017）
遠端轉移： 儘管局部控制率高，但約 30-50% 的患者仍會發生遠端轉移，導致 10 年總體生存率約為 50%。這很可能是因為大多數葡萄膜癌患者在原發性眼部腫瘤治療前很久就已經發生了早期微轉移，因此即使進行眼球保留治療，還是有遠端轉移的風險。（Chan et al., 2024）
6. 未來方向
目前對於葡萄膜黑色素瘤的治療，主要挑戰在於控制遠端轉移。
輔助全身治療： 正在研究有效的輔助治療以針對微轉移進行治療。Tebentafusp 是一種雙特異性抗體，在 III 期隨機對照試驗中顯示可延長 HLA-A02:01 陽性不可切除或轉移性葡萄膜黑色素瘤患者的總體存活時間。ATOM 試驗是一項隨機試驗，於 2024 年 10 月啟動，旨在比較輔助 Tebentafusp 與安慰劑在 HLA-A02:01 陽性原發性非轉移性高風險葡萄膜黑色素瘤患者，進行手術或放射治療後的療效。（Chan et al., 2024）
7. 總結
葡萄膜黑色素瘤是一種威脅視力及生命的疾病。儘管其在亞洲人群中發病率較低，但診斷年齡普遍較年輕，診斷時腫瘤也普遍較大，因此有較高的機會無法保留眼球，或是產生轉移。質子治療作為一種先進的放射治療方式，在治療大型或位置複雜的腫瘤方面展現出顯著優勢，提供了卓越的局部控制和較高的眼球保留率。然而，由於較大型的腫瘤，以及微轉移的普遍性，患者的視力預後以及長期存活率仍面臨挑戰。未來的研究將著重於結合全身治療和放射治療/質子治療合併腫瘤切除，以及利用先進的影像學和基因組學技術，以期實現更精準的治療和更佳的患者預後。